ATR 抑制剂：DNA 损伤修复缺陷型乳腺癌的合成致死新维度
PARP 抑制剂在 BRCA1/2 突变乳腺癌中的成功，验证了"合成致死"策略在 DNA 损伤修复（DDR）通路中的临床价值。但 BRCA 突变仅占乳腺癌的一小部分。ATR 作为 DNA 损伤应答的核心激酶，正在成为 DDR 缺陷型乳腺癌——无论 BRCA 是否突变——的另一合成致死靶点。
2025 年 10 月，《Cancer Discovery》发表了 elimusertib（ATR 抑制剂）在晚期实体瘤中的 Ib 期篮式试验结果。该研究纳入 143 例存在 DDR 缺陷的晚期实体瘤患者，包括乳腺癌（n=19）、妇科肿瘤（n=45）、前列腺癌（n=19）、结直肠癌（n=24）和 ATM 缺失（n=36）等亚组。Elimusertib 采用 40 mg 每日两次（3 天给药/4 天停药）的间歇给药方案。尽管客观缓解率（ORR）相对有限（4.5%），但疾病控制率（DCR）达 49.3%，在妇科肿瘤亚组中 DCR 更高达 59.5%。这一结果表明，ATR 抑制剂单药在经多线治疗的 DDR 缺陷患者中可带来疾病稳定效益，而进一步的疗效提升可能需要更精准的生物标志物选择或联合治疗策略。
复制灾难：elimusertib 的抗肿瘤新机制
2026 年 1 月发表于《Cancer Research and Treatment》的一项转化研究深入阐明了 elimusertib 在乳腺癌中的作用机制。在 MDA-MB-453 和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系中，elimusertib 可延缓 S 期进程，通过异常单链 DNA（ssDNA）累积诱导"复制灾难"（replication catastrophe），进而激活 caspase-7 依赖性细胞凋亡。该研究在异种移植和患者来源异种移植（PDX）模型中均证实了 elimusertib 的抗肿瘤效应，并发现高复制压力的细胞对 elimusertib 最为敏感，提示复制压力可作为预测 ATR 抑制剂疗效的潜在生物标志物。
临床开发管线：从单药到联合
目前多款 ATR 抑制剂正处于临床开发阶段，适应症覆盖多种实体瘤：
- Elimusertib（M6620）：已完成 Ib 期篮式试验，DCR 49.3%，正在探索最佳联合方案；
- Tuvusertib（M1774）：联合 niraparib 用于 ARID1A/ATM/ATRX 突变肿瘤的 I 期试验即将完成（预计 2026 年 1 月）；
- Berzosertib：多项 NCI 试验探索其在不同实体瘤中的疗效；
- ATRN-119：I/II 期试验已于 2025 年 10 月报告阳性安全性结果，最常见不良事件为乏力（33%）、恶心（25%）和腹泻（25%）。
ATR 与 RB1 的合成致死协同
值得重点关注的是，ATR 抑制与 RB1 缺失之间的合成致死关系为乳腺癌精准治疗开辟了新方向。如前篇报道所述，MD Anderson 的研究证实 RB1 缺陷的乳腺癌细胞对 ATR 抑制剂 camonsertib 联合 PKMYT1 抑制剂 lunresertib 高度敏感。这一发现对于那些因 RB1 缺失而对 CDK4/6 抑制剂产生耐药的患者尤其重要——ATR 抑制剂可能成为后续治疗的有效选择。此外，ATR 抑制剂与 PARP 抑制剂的联合应用也在多个临床前模型中显示出协同效应，因为 ATR 抑制可进一步削弱同源重组修复（HR）能力，从而扩大 PARP 抑制剂的合成致死范围至 BRCA 野生型肿瘤。
ATR 检测的临床价值
Intellignosis 八基因检测涵盖 ATR 基因的全外显子测序，可全面评估 ATR 的突变、缺失及扩增状态。对于存在 DDR 通路缺陷的乳腺癌患者，ATR 的状态不仅涉及 ATR 抑制剂直接用药决策，还与 PARP 抑制剂、铂类药物等 DNA 损伤类药物的敏感性相关。随着 ATR 抑制剂逐步走向临床，ATR 基因检测将从研究工具转变为伴随诊断的必要组成部分。
展望
ATR 抑制剂在乳腺癌中的应用仍处于早期阶段，但合成致死的理论框架、不断成熟的临床数据以及日渐清晰的生物标志物图谱，共同指向一个可预期的前景：ATR 靶向治疗将成为 DDR 缺陷型乳腺癌精准武器库中的重要一员，尤其对于 BRCA 野生型、RB1 缺陷型或高复制压力的患者群体。