AKT 抑制剂时代到来：PIK3CA/AKT1/PTEN 通路突变乳腺癌迎来多款靶向新药

2026年5月6日编辑：Intellignosis 编辑部

PI3K/AKT/PTEN 信号通路是 HR+/HER2− 乳腺癌中最常发生改变的致癌通路之一——PIK3CA 突变发生率约 40%，AKT1 突变约 5%，PTEN 缺失约 5–10%。2025–2026 年间，多款针对该通路的 AKT 抑制剂在 III 期临床试验中取得阳性结果，标志着这一通路的靶向治疗正从"可及"走向"成熟"。

2026 年 5 月，ESMO 乳腺癌大会（ESMO Breast Cancer 2026，柏林）上公布了 CAPItello-291 研究的最终总生存期（OS）分析。该研究评估了 AstraZeneca 的 pan-AKT 抑制剂 capivasertib（Truqap）联合 fulvestrant 用于 HR+/HER2− 晚期乳腺癌的疗效，入组患者均为 PIK3CA/AKT1/PTEN 通路变异阳性。2022 年首次报道的无进展生存期（PFS）结果已令人瞩目——中位 PFS 7.3 个月对比 3.1 个月（HR 0.50, p<0.001），并据此于 2023 年获得 FDA 批准。然而此次最终 OS 分析显示，capivasertib 组中位 OS 为 28.5 个月，对照组为 30.4 个月（HR 0.83, p=0.201），未达到统计学显著性。分析认为，对照组后续高达 42.5% 的患者交叉接受了靶向治疗，且研究本身未针对 OS 进行效能设计，这可能是阴性结果的主要原因。值得关注的是，二次无进展生存期（PFS2）仍显著获益（15.9 个月 vs 11.1 个月，HR 0.68）。

AFFIRM-205：afuresertib 以 HR 0.33 刷新同类疗效记录

2026 年 4 月，Laekna 公司宣布其 pan-AKT 抑制剂 afuresertib（LAE002）联合 fulvestrant 在 III 期 AFFIRM-205 研究中达成主要终点。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变阳性的 HR+/HER2− 局部晚期或转移性乳腺癌患者中，afuresertib 组中位 PFS 达 7.6 个月，而安慰剂组仅为 2.0 个月（HR 0.33, p<0.0001）——风险降低达 67%，为目前同类药物中报道的最佳疗效数据。约 70.5% 的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，且 afuresertib 显示出良好的安全性，因不良事件停药率极低，提示其可能具有"同类最佳"的耐受性潜力。Laekna 计划于 2026 年下半年在中国提交新药上市申请（NDA）。

PI3K/AKT/mTOR 信号通路示意图 — 图｜癌症基因组学研究实验室中 DNA 样本的离心与高通量基因分型（NCI）

MA.40/FINER：ipatasertib 在 CDK4/6 抑制剂经治人群中的验证

2025 年 6 月发表于《Journal of Clinical Oncology》的加拿大临床试验组 CCTG/BCT MA.40/FINER 研究（NCT04650581），评估了 Roche/Genentech 的 ipatasertib 联合 fulvestrant 在 CDK4/6 抑制剂联合 AI 一线治疗进展后 ER+/HER2− 晚期乳腺癌患者中的疗效。全体人群（ITT）中位 PFS 为 5.32 个月对比 1.94 个月（HR 0.61, p=0.0007）；在 AKT 通路变异（PIK3CA/AKT1/PTEN）亚组中，中位 PFS 为 5.45 个月对比 1.91 个月（HR 0.47, p=0.0005），44.4% 的患者携带该通路变异。主要不良反应为腹泻（≥3 级 16%）。

PTEN 缺失：为何 AKT 抑制剂优于 PI3Kα 抑制剂

2025 年发表于《npj Breast Cancer》的一项研究揭示了 PTEN 缺失背景下不同靶向策略的差异。在 PIK3CA 突变合并 PTEN 缺失的 ER+ 乳腺癌模型中，PI3Kα 抑制剂（如 alpelisib）疗效显著下降，而 AKT 抑制剂（如 capivasertib）因其作用于通路下游节点，疗效得以保持。该研究进一步证实，AKT 抑制剂的疗效依赖于 FOXO3 转录因子，并与 FOXM1 下调相关联——FOXM1 的上调或可作为 AKT 抑制剂耐药的预测标志物。

这一发现具有重要的临床指导意义：对于经 NGS 检测发现携带 PTEN 缺失的患者，AKT 抑制剂应是优先于 PI3Kα 抑制剂的靶向选择。2026 年《Current Treatment Options in Oncology》发表的综述同样强调，基于生物标志物的精准用药——区分 PIK3CA 突变、AKT1 突变与 PTEN 缺失——正在成为 HR+/HER2− 晚期乳腺癌的标准治疗流程。

Intellignosis 八基因检测的临床价值

Intellignosis 检测 panel 涵盖 PIK3CA、AKT1、PIK3R1 与 PTEN 四个关键通路基因，能够全面覆盖 PI3K/AKT/PTEN 通路的各类变异类型——包括 PIK3CA 热点突变、AKT1 E17K 激活突变、PIK3R1 功能改变突变以及 PTEN 缺失/失活突变。在 AKT 抑制剂即将进入临床普及的时代，全面的通路变异检测不再是"可选"，而是"必需"。

PIK3CA 突变：约 40% HR+ 乳腺癌，对应 alpelisib、inavolisib 及 capivasertib 用药决策；
AKT1 E17K 突变：约 5% 乳腺癌，对 AKT 抑制剂（capivasertib/afuresertib）高度敏感；
PTEN 缺失：约 5–10% 乳腺癌，AKT 抑制剂为优先策略；
PIK3R1 突变：较少见但功能重要，同样可激活 PI3K 通路信号。

展望

从 CAPItello-291 的 PFS 确证性获益，到 AFFIRM-205 的 HR 0.33 突破性数据，再到 MA.40/FINER 在 CDK4/6 抑制剂经治人群中的有力验证——AKT 抑制剂正在重塑 HR+/HER2− 晚期乳腺癌的治疗格局。随着更多 III 期研究数据的成熟及联合方案的探索（如 CAPItello-292 三联方案），PI3K/AKT/PTEN 通路变异的精准检测将成为伴随诊断的核心环节。